O agente secreto Ethan Hunt volta à ativa para salvar a mulher que ama de um traficante de armas que está à procura de um perigoso objeto com o codinome Pé de Coelho.

O pirata Jack Sparrow tem seu navio saqueado e roubado pelo capitão Barbossa e sua tripulação. Com o navio de Sparrow, Barbossa invade a cidade de Port Royal, levando consigo Elizabeth Swann, filha do governador. Para recuperar sua embarcação, Sparrow recebe a ajuda de Will Turner, um grande amigo de Elizabeth. Eles desbravam os mares em direção à misteriosa Ilha da Morte, tentando impedir que os piratas-esqueleto derramem o sangue de Elizabeth para desfazer a maldição que os assola.